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甲氧西林
對(duì)奈瑟菌屬有抗菌活性的青霉素
甲氧西林（Methicillin），即甲氧西林鈉，為耐青霉素酶青霉素，其抗菌作用方式與青霉素相仿，但不為青霉素酶水解破壞，對(duì)產(chǎn)青霉素酶金黃色葡萄球菌具有良好作用。該品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和奈瑟菌屬有抗菌活性，但對(duì)青霉素敏感的葡萄球菌、各種鏈球菌和腦膜炎球菌的抗菌作用不及青霉素。
簡(jiǎn)介
名稱(chēng)：甲氧西林；甲氧西林鈉
英文名稱(chēng)：Methicillin Sodium(Staphcillin,Meticillin,Celbenin,BRL-1241）
性狀：與青霉素相似，但耐青霉素酶，不為該酶水解破壞，對(duì)產(chǎn)青霉素酶金葡菌有良好作用。對(duì)於對(duì)青霉素敏感的葡萄球菌、各種鏈球菌和腦膜炎球菌的抗菌作用不及青霉素。
藥理作用
甲氧西林為耐青霉素酶青霉素，其抗菌作用方式與青霉素相仿。該品對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和奈瑟菌屬有抗菌活性，對(duì)耐青霉素金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度為0.4μg/ml，但對(duì)青霉素敏感葡萄球菌和各種鏈球菌的抗菌作用則較青霉素為弱。
動(dòng)力學(xué)
肌內(nèi)注射甲氧西林0.5g，半小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，為16.7μg/ml。劑量加倍，血藥濃度亦倍增。該品耐酸穩(wěn)定，口服后吸收良好，30～33%可在腸道吸收；空腹口服該品1g，血藥峰濃度于0.5～l小時(shí)到達(dá)，為11.7μg/ml。食物可影響該品在胃腸道的吸收。3小時(shí)內(nèi)靜脈滴注甲氧西林鈉250mg，滴注結(jié)束時(shí)的平均血漿濃度為9.7μg/ml，2小時(shí)后0.16μg/ml。新生兒肌注該品20mg/kg后，8～15天和20～21天新生兒血藥峰濃度(平均）分別為51.5和47.0μg/ml。甲氧西林在肝、腎、腸、脾、胸腔積液和關(guān)節(jié)腔液均可達(dá)有效治療濃度，腹水中濃度低，痰中的濃度為0.3～14.5μg/g（平均為2.1μg/g）。該品難以透過(guò)正常血腦屏障。蛋白結(jié)合率很高，約93%。正常健康人T1/2為0.5～0.7小時(shí)；8～15天和20～21天新生兒的T1/2分別為1.6和1.2天。該品約49%（500mg）由肝臟代謝，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌，自腎臟排出體外。肌內(nèi)注射和口服給藥在尿中排出量分別為40%和23～30%，10～23%尿中排出的藥物為代謝產(chǎn)物。囊腫性纖維化病人的腎小管分泌功能增強(qiáng)，其清除雙氯西林的速率較正常人快3倍，因此其血藥濃度相當(dāng)?shù)?。以甲氧西林等異惡唑組青霉素治療此種病人時(shí)，劑量應(yīng)加大，而且需監(jiān)測(cè)血藥濃度。甲氧西林可經(jīng)膽汁排泄，該品的膽汁排泄量較其他異惡唑組青霉素者為多。血液透析和腹膜透析皆不能消除甲氧西林。
用法用量
肌內(nèi)注射或靜脈滴注成人一次0.5～1.0g，每4～6小時(shí)一次，病情嚴(yán)重者劑量可增加，敗血癥和腦膜炎病人的每天劑量可增至12g，小兒體重在40kg以下者，每6小時(shí)按體重12.5～25mg/kg，體重超過(guò)40kg者給以成人劑量。新生兒體重低于2kg者，1～14天時(shí)每12小時(shí)按體重25mg/kg；15～30天時(shí)每8小時(shí)按體重25mg/kg；體重超過(guò)2kg者，1～14天每8小時(shí)按體重25mg/kg；15～30天時(shí)每6小時(shí)按體重25mg/kg；早產(chǎn)兒的每天劑量為按體重25mg/kg分次給予，但須謹(jǐn)慎使用。
對(duì)輕中度腎功能減退病人，甲氧西林的劑量可不作調(diào)整，但對(duì)嚴(yán)重腎功能減退病人，避免應(yīng)用過(guò)大劑量，以防神經(jīng)系統(tǒng)等毒性反應(yīng)的發(fā)生。由于該品在肝內(nèi)代謝量較多，其血清半衰期較短，對(duì)嚴(yán)重感染采用的劑量仍可較其他異惡唑組青霉素為大。如供肌內(nèi)注射，每500mg加滅菌注射用水2.8ml；如供靜脈注射，則每1g加滅菌注射用水或氯化鈉注射液10ml。靜脈滴注甲氧西林的溶液濃度一般為20～40mg/ml（快速靜脈滴注）。
不良反應(yīng)
青霉素引起的各種過(guò)敏反應(yīng)皆可發(fā)生于甲氧西林。靜脈注射甲氧西林偶可產(chǎn)生發(fā)熱、惡心、嘔吐和血清轉(zhuǎn)氨酶升高，肝活檢顯示非特異性肝炎；停藥后癥狀消失，可能屬過(guò)敏反應(yīng)。靜脈注射大劑量甲氧西林（每日達(dá)18g）可引起抽搐等神經(jīng)毒性反應(yīng)，此反應(yīng)尤易見(jiàn)于腎功能減退病人。
偶見(jiàn)有中性粒細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺乏癥，急性間質(zhì)性腎炎伴腎功能衰竭也有報(bào)告，嬰兒應(yīng)用大劑量苯唑青霉素后有發(fā)生血尿、蛋白尿和尿毒癥者。甲氧西林毒性極微，臨床應(yīng)用發(fā)生反應(yīng)者較少?？诜o藥時(shí)約15%病人出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，以輕度中上腹不適、腹脹、食欲減退等為多見(jiàn)。
個(gè)別病人也可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。有時(shí)可出現(xiàn)中性細(xì)胞減少，但多伴有白細(xì)胞減少。有的病人出現(xiàn)肌肉緊張、抽搐、神志不清、頭痛、心悸、血清ALT升高、藥疹、藥熱，偶可發(fā)生白色念珠菌繼發(fā)感染，一般較輕，不致影響治療，對(duì)特異質(zhì)者，可致出血傾向，個(gè)別人氨基轉(zhuǎn)移酶升高。
肌內(nèi)注射后，少數(shù)病人主訴局部疼痛，且有出現(xiàn)局部硬結(jié)者。靜脈給藥如用量大于10.g/日，最好分兩次靜滴，濃度不宜過(guò)高，速度宜慢。偶見(jiàn)肝炎及膽汁郁滯之病例。大劑量可有神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如神志不清，抽搐，驚厥。
相互作用
慶大霉素
制劑
按甲氧西林計(jì)算。注射用甲氧西林鈉⑴0.5g⑵1g注：甲氧西林鈉1.05g相當(dāng)于甲氧西林1g。肌注，一日4-6g，分3-4次用；靜滴，一日4-12g，分2-4次用，小兒每日50-200mg/kg，分次給；口服，一次0.5g-1g，一日4次，宜空腹服用。
藥物治療
方法
用頭孢西丁紙片擴(kuò)散法，甲氧西林微量稀釋法和PCR檢測(cè)mecA基因?qū)εR床分離98株葡萄球菌進(jìn)行檢測(cè)并作比較。結(jié)果：98株中有63株耐甲氧西林葡萄球菌，3種檢測(cè)方法差異無(wú)顯著性。結(jié)論：頭孢西丁紙片擴(kuò)散法可作為基層醫(yī)院微生物實(shí)驗(yàn)室日常工作檢測(cè)甲氧西林的簡(jiǎn)便又準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)方法。
材料與方法
材料
菌株來(lái)源收集了2005年9月至12月本院臨床科室各類(lèi)標(biāo)本中分離的葡萄球菌共98株，并經(jīng)血漿凝固酶試驗(yàn)和法國(guó)生物梅里埃公司生產(chǎn)的ⅥTEK32全自動(dòng)微生物分析儀系統(tǒng)，配套的GPI和GNI細(xì)菌鑒定板鑒定，嚴(yán)格按照細(xì)菌鑒定程序進(jìn)行。金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC25923。主要試劑GPI細(xì)菌鑒定板和GPS藥敏板條為法國(guó)生物梅里埃公司產(chǎn)品。頭孢西?。?0μg）紙片為英國(guó)OXOID公司商品，藥敏試驗(yàn)所用培養(yǎng)基MuelleHinton(MH）瓊脂購(gòu)自杭州微生物試劑廠。mecA基因檢測(cè)引物由上海生物工程公司合成。
方法
最低抑菌濃度（MIC）測(cè)定用GPS-109藥敏鑒定卡在Vitek32全自動(dòng)微生物分析/藥敏系統(tǒng)測(cè)定甲氧西林MIC，遵循美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所CLSI制定的判斷標(biāo)準(zhǔn)。
頭孢西丁紙片擴(kuò)散試驗(yàn)按CLSI推薦的Kirby-Bauer法進(jìn)行，菌液濃度0.5麥?zhǔn)蠞岫龋?.5×108CFU/ml）。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：金黃色葡萄球菌抑菌圈直徑≤19mm為耐藥，≥20mm為敏感，凝固酶陰性葡萄球菌抑菌圈直徑≤24mm為耐藥，≥25mm為敏感。
PCR檢測(cè)mecA基因挑取菌落置入內(nèi)含有100μl生理鹽水的0.5mL離心管內(nèi)，離心（15000r/min)5min吸棄上清液加裂解液A(0.5%非離子去污劑）50μl和裂解液B（200ug/ml蛋白酶K)5μl置55℃保溫1h后置入95℃保溫5min。離心（10000r/min)30s，上清液即為模板。PCR引物序列P1（5’-GCAATCGCTAAAGAACTAAG-3’），P2（5’-AATGGGACCAACATAACCTA-3’），PCR反應(yīng)體系50μl，熱循環(huán)參數(shù)為：94℃預(yù)變性5min,94℃1min，48℃1min，72℃1min，循環(huán)30次，72℃延伸10min，PCR擴(kuò)增產(chǎn)物做2%瓊脂糖凝膠電泳，紫外凝膠電泳成像儀下觀察，以224bp處出現(xiàn)熒光條帶為mecA基因陽(yáng)性。金葡菌ATCC25923作為陰性對(duì)照，陽(yáng)性對(duì)照模板DNA
結(jié)果
98株耐甲氧西林葡萄球菌3種方法檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1，以mecA基因檢測(cè)呈陽(yáng)性為“金標(biāo)準(zhǔn)”共檢測(cè)出63株耐甲氧西林陽(yáng)性的葡萄球菌。三種檢測(cè)方法經(jīng)χ2檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性（χ2=0.265，P>0.05）。
討論
目前臨床上由于MRS的出現(xiàn)致使感染趨勢(shì)不斷上升，多重耐藥性增加，現(xiàn)有的抗生素很難控制這些耐藥菌株的感染，給臨床上的治療帶來(lái)的困難。正確快速的檢測(cè)MRS并找出有效控制其感染的藥物，是目前臨床微生物工作的任務(wù)之一。MRS檢測(cè)方法有核酸探針技術(shù)――PCR檢測(cè)法，ⅥTEK儀器測(cè)定最低抑菌濃度（MIC）和CLSI推薦鑒定的葡萄球菌的頭孢西丁紙片擴(kuò)散試驗(yàn)等方法。為了尋找出適合基層醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)耐藥性的簡(jiǎn)單而又可靠的方法，我們用頭孢西丁紙片擴(kuò)散法和甲氧西林微量稀釋法與mecA基因的PCR檢測(cè)法進(jìn)行了比較，并評(píng)價(jià)了它們的可靠性與臨床應(yīng)用價(jià)值。本試驗(yàn)結(jié)果顯示三種方法差異無(wú)顯著性，所以此三種方法均為檢測(cè)MRS的可靠方法。
本文中PCR檢測(cè)mecA基因方法被公認(rèn)為檢測(cè)葡萄球菌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其具有快速、簡(jiǎn)便、特異性強(qiáng)和敏感性好的特點(diǎn)。并能夠檢測(cè)出異質(zhì)性耐藥的菌株，但由于PCR擴(kuò)增儀等儀器設(shè)備的限制，在基礎(chǔ)常規(guī)實(shí)驗(yàn)不易開(kāi)展。而ⅥTEK儀器測(cè)定甲氧西林MIC方法雖然操作簡(jiǎn)單，但由于需要ⅥTEK儀器，在基層醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室也不易開(kāi)展。頭孢西丁紙片擴(kuò)散法的敏感性和特異性均較高，實(shí)驗(yàn)條件無(wú)特殊要求，且由于頭孢西丁屬頭霉素類(lèi)抗生素，對(duì)金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并且與金黃色葡萄球菌的PBP4有高親和性，可檢測(cè)低水平、異質(zhì)性耐藥MRS菌株，因此臨床實(shí)驗(yàn)室可常規(guī)使用頭孢西丁紙片擴(kuò)散法進(jìn)行MRCNS篩檢。
綜合本實(shí)驗(yàn)所用的3種檢測(cè)方法，均可作為檢測(cè)MRS的可靠方法，但從操作過(guò)程，儀器設(shè)備，實(shí)驗(yàn)條件，結(jié)果敏感性和特異性綜合考慮基層臨床實(shí)驗(yàn)室可常規(guī)使用頭孢西丁進(jìn)行MRS的進(jìn)行篩選。
副反應(yīng)
心臟
甲氧西林是半合成耐霉青霉素，主要用于耐酶性葡萄球菌引起的各種感染，也適用于鏈球菌引起的各種感染，用藥前必須做青霉素皮試，皮試陰性后方可應(yīng)用，一般情況下過(guò)敏反應(yīng)是發(fā)生在青霉素皮試過(guò)程中，或皮試陰性后用藥不久。本患兒用藥3天后才出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，十分罕見(jiàn)，幸虧發(fā)現(xiàn)及時(shí)、用藥及時(shí)，否則后果不堪設(shè)想。為防止甲氧西林過(guò)敏性休克的發(fā)生，我們?cè)谂R床工作中，應(yīng)用甲氧西林應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
⒈嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥。
⒉應(yīng)用甲氧西林前，應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)有無(wú)青霉素過(guò)敏史，對(duì)于有青霉素過(guò)敏史者禁用，患過(guò)敏性鼻炎、血清病、蕁麻疹、過(guò)敏性哮喘患者，一般不用或慎用。
青霉菌
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